Neurony zmieniają własne DNA 06.05.2015

Stabilność DNA jest kluczem do długiego i szczęśliwego życia, dlatego komórka stara się wyeliminować wszystkie mutacje za pomocą specjalnych maszyn molekularnych. Oczywiście możemy tu przywołać zjawisko krzyżowania, które występuje np. podczas dojrzewania komórek rozrodczych (i w ogóle dzielących się komórek) – podczas krzyżowania dochodzi do wielkoskalowej wymiany fragmentów DNA pomiędzy chromosomami homologicznymi .

Proces ten jest jednak pod ścisłą kontrolą i nadal jest związany z podziałem komórek. Jeśli chodzi o inne przypadki niestabilności genomu, powstają one albo z przyczyn zewnętrznych (takich jak promieniowanie mutagenne), albo z powodu niezbyt precyzyjnej pracy maszyn molekularnych zaangażowanych w powielanie i naprawę DNA. Normalna, zdrowa komórka stara się jak najdokładniej monitorować zmiany w chromosomach i, jeśli to możliwe, przywrócić wszystko tak, jak było.

Tym bardziej zaskakujące są wyniki grupy badawczej Hongjun Song na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa. On i jego współpracownicy odkryli, że normalne, dojrzałe neurony mózgowe nieustannie dokonują zmian we własnym DNA za pomocą znaczników epigenetycznych. Jak wiadomo, aby zmienić aktywność konkretnego genu, komórka nie musi ingerować w sekwencję nukleotydową, wystarczy zaopatrzyć gen w specjalne markery, które zmniejszą jego atrakcyjność dla białek syntetyzujących RNA. Markery te to grupy metylowe przyłączone do azotowej zasady cytozyny, jednej z czterech „liter” kodu genetycznego. (W nawiasach, na wszelki wypadek, zauważamy, że znaczniki metylowe i ogólnie regulacja epigenetyczna nie są jedynym sposobem kontrolowania aktywności genów.)

Metylacja DNA jest łatwa, ale zdarza się, że z cytozyny trzeba usunąć znacznik. Nie jest to już takie proste, a tu uruchamia się cały łańcuch reakcji, a po drodze wycinana jest oznaczona „litera”, a w jej miejsce wstawiana jest zwykła, niemetylowana cytozyna. Oznacza to, że w jednym z łańcuchów DNA powstaje dziura, co jest silnym elementem niestabilności - w końcu może tu trafić jakaś inna „litera” i dostaniemy prawdziwą mutację. Niemniej jednak procesy metylacji i demetylacji DNA są dość aktywne w komórkach ssaków, nawet w tak „delikatnym” narządzie jak mózg, który na ogół jest maksymalnie chroniony przed nieprzewidywalnym środowiskiem zewnętrznym i resztą ciała.

W swoim artykule w Nature Neuroscience autorzy piszą, że w neuronach mózgu myszy aktywność demetylacji była wyraźnie powiązana z plastycznością komórek synaptycznych. Plastyczność synaptyczna rozumiana jest jako zdolność neuronu do regulowania siły połączenia międzyneuronowego z sąsiadami – dzięki temu impuls w łańcuchu może osłabiać się lub zwiększać. Na poziomie molekularnym widać to po tym, jak zmienia się liczba neuroprzekaźników, które przekazują sygnał z jednego neuronu do drugiego, oraz jak zmienia się liczba receptorów neuroprzekaźników po „stronie odbiorczej” – im szerszy zakres zmian, tym większy plastyczność neuronu. Tak więc, kiedy gen Tet3, który hamuje demetylację, został wyłączony w komórkach mózgu, wzrosła plastyczność synaptyczna; odwrotnie, gdy aktywność Tet3 była stymulowana, plastyczność malała.

Dalsze eksperymenty wykazały, że gen Tet3 wpływa na poziom synaptycznego białka GluR1, które służy jedynie jako receptor dla neuroprzekaźników. Jeśli neurony zaczęły reagować na najmniejsze bodźce, wzrosła aktywność Tet3, w wyniku czego spadł poziom receptora GluR1 - czyli komórki przestały reagować na najmniejsze zmiany impulsów, synapsy wróciły do ​​standardowego trybu działania. Ale może być też odwrotnie: jeśli aktywność synaps została znacznie zmniejszona, w Tet3 również spadła, więc poziom GluR1 wzrósł - co z kolei znalazło odzwierciedlenie w pracy synaps. Aktywność genu odpowiedzialnego za demetylację można było zobaczyć po stanie DNA, po tym, jak często wycinano w nim nukleotyd.

Plastyczność synaptyczna wiąże się ze zdolnością uczenia się – uważa się, że im jej więcej, tym lepiej dla mózgu. Ale oczywiście musi mieć jakiś regulator, a jednym z nich nieoczekiwanie okazał się gen Tet3, reagujący na zmiany w aktywności kontaktów międzyneuronalnych. Oczywiście pojawia się pytanie, jak dokładnie ta „mikrochirurgia” DNA, czyli ciągłe wycinanie liter z sekwencji nukleotydów, wpływa na zdolność synaps do reagowania na różne sygnały. Niewykluczone, że luki w łańcuchach DNA padają właśnie na te geny, które bezpośrednio wpływają na siłę i wrażliwość synaps, ale co dokładnie tam się dzieje, wiadomo dopiero z dalszych badań.