Odziedziczony stres 30.10.2015

Ostatnio coraz częściej mówią, że sposób życia rodziców, ich doświadczenia życiowe wpływają na to, jacy będą ich potomkowie. Na przykład głód lub stres psychiczny, które musiało znosić poprzednie pokolenie, wpłyną na psychologię i metabolizm następnego pokolenia.

Dwa lata temu naukowcy z Emory University opublikowali artykuł w Nature Neuroscience, w którym powiedzieli, że przestraszone myszy miały dzieci, które bały się tego samego, czego obawiali się ich rodzice. Innym znanym przykładem jest zwiększona predyspozycja do cukrzycy i otyłości u dzieci i wnuków holenderskich kobiet, które przeżyły słynny głód zimą 1944 roku. (Tutaj, jak rozumiemy, nie chodzi o specyfikę holenderskiego głodu, ale o to, że biolodzy i lekarze zwrócili uwagę na tę historyczną sytuację i próbowali ją zbadać.) Takie obserwacje się teraz nagromadziły, powtarzamy Dość już, ale jest tu jeden problem: ani głód, ani stres psychiczny, ani inne podobne wpływy z zewnątrz nie tworzą mutacji, nie zmieniają kodu genetycznego wyrażonego w sekwencji nukleotydów w DNA. Powstaje pytanie, jak to wszystko jest dziedziczone.

Uważa się, że takie efekty zawdzięczają swoje istnienie mechanizmom epigenetycznym kontrolującym aktywność genów. Istnieje kilka ich rodzajów, z których główne to metylacja zasad azotowych DNA, modyfikacja histonów (białka pakujące DNA) oraz działanie regulatorowych RNA. Zarówno grupy metylowe, jak i zmodyfikowane histony oraz regulatorowe RNA mogą zmieniać funkcjonowanie niektórych genów na długi czas, prawie na całe życie, a takie mechanizmy są często aktywowane pod wpływem czynników zewnętrznych. Co więcej, według niektórych danych charakter zmian epigenetycznych może być dziedziczony. Jednak jak dokładnie to się dzieje – i czy tak się dzieje – jest nadal ożywioną debatą.

Aby przejść do następnego pokolenia, modyfikacje muszą zostać zachowane w komórkach zarodkowych, ale na razie wszystkie eksperymenty wykazały, że u zwierząt, gdy komórki zarodkowe dojrzewają, wszystkie ślady epigenetyczne są usuwane. Ale dwa lata temu Science opublikował artykuł stwierdzający, że w niektórych częściach DNA komórek rozrodczych takie ślady są nadal zachowane (w tym artykule mówiliśmy o metylacji DNA). A w zeszłym roku eksperci z Uniwersytetu w Zurychu poinformowali, że niektóre regulacyjne RNA mogą służyć jako nośniki stresujących doświadczeń od rodziców do potomstwa: po stresie myszy cząsteczki regulacyjne pojawiły się zarówno w hipokampie, jak i surowicy krwi oraz plemnikach. A młode, które uzyskano po zapłodnieniu takimi plemnikami, wykazywały w zachowaniu i metabolizmie te same cechy postresowe, które mieli ich rodzice.

Wszystko wskazywało na to, że przynajmniej ustawienia epigenetyczne związane z regulatorowymi RNA mogą być przekazywane z pokolenia na pokolenie. Pozostało tylko bezpośrednie potwierdzenie związku przyczynowego między takimi RNA a przenoszonym efektem. Dokonała tego Tracy Bale i jej koledzy z University of Pennsylvania. Do tej pory zgromadzono dowody na to, że potomstwo samców poddane stresowi (czy to ciągły biały szum, czy zapach drapieżnika, czy regularne ograniczanie możliwości poruszania się) reaguje na takie okoliczności już słabiej, co w szczególności jest zauważalny w niższym poziomie kortykosteronu, hormonu stresu. Z drugiej strony stwierdzono, że w plemnikach zestresowanych myszy ojcowskich akumuluje się kilka rodzajów regulatorowych RNA (dokładniej nazywa się je mikroregulacyjnymi, mikroRNA, ze względu na ich mały rozmiar w porównaniu z innymi klasami RNA).

W swoich nowych eksperymentach, opisanych w artykule w PNAS, naukowcy wzięli miRNA i wstrzyknęli je do zapłodnionych jaj normalnych myszy, po czym wszczepiono je samicom i czekali na pojawienie się myszy. Następnie wykazali taką samą zmniejszoną reakcję na stres, jak osoby urodzone bezpośrednio od przestraszonych mężczyzn. Widać było, że chodzi o obce mikroRNA, ponieważ cały materiał genetyczny pochodził od zwykłych rodziców, których niczego nie przerażało.

Zazwyczaj mikroRNA tłumią aktywność genów. Zgodnie z oczekiwaniami, niektóre geny w jajach nie działały po wprowadzeniu regulatorowych RNA. Autorzy pracy próbowali również przeanalizować stan podwzgórza, gruczołu mózgowego, który kontroluje ogromną liczbę reakcji fizjologicznych i behawioralnych (od snu i jedzenia po reprodukcję). Poziom kortykosteronu zależy między innymi od podwzgórza. Rzeczywiście, u myszy wyhodowanych z zapłodnionych jaj poddanych działaniu miRNA, niektóre geny działały inaczej; co ciekawe, były one powiązane z kolagenem i białkami macierzy zewnątrzkomórkowej. Jaki ma to związek z reakcją na stres, nie jest do końca jasne. Możliwe, że zmiany w syntezie tkanki łącznej kolagenu i białek macierzy wpływają na przepuszczalność bariery krew-mózg, która znajduje się między krwią a mózgiem – co z kolei wpływa na wrażliwość podwzgórza na sygnały stresowe.

Ogólnie rzecz biorąc, okaże się, jak zmiany w aktywności genetycznej na najwcześniejszych etapach rozwoju prowadzą do zmian w odpowiedzi na stres. Mikroregulacyjne RNA najwyraźniej działają tu pośrednio: ich poziom nie jest odnawiany za każdym razem po podziale komórki, a w mózgu dorosłych myszy ich liczba staje się całkiem normalna. Z drugiej strony interesujące byłoby zbadanie, jakimi mechanizmami molekularnymi stres może wpływać na miRNA w plemnikach, a co dzieje się w tym przypadku z plemnikami następnych pokoleń. Wreszcie reakcja na stres ma dość złożoną strukturę i różne jej aspekty mogą być powiązane z różnymi RNA.

Uzyskane dane są dość zgodne z wynikami grupy z Zurychu, o której mówiliśmy powyżej: mówili również o wpływie stresu, mikroRNA i męskich komórkach rozrodczych. Nawiasem mówiąc, nie tylko stres, ale i otyłość może być przenoszona przez linię męską i wydaje się, że przenosi się ją tylko na synów - donosili o tym badacze z Ohio University kilka lat temu (choć te eksperymenty ponownie przeprowadzono na myszach). Należy jednak zauważyć, że nadal jest to dość dalekie od jakichkolwiek medycznych i klinicznych wniosków: nadal nie wiemy, w jakich warunkach działa dziedziczność epigenetyczna i jak oddzielić „genetykę” od „epigenetyki” w normalnych, nielaboratoryjnych warunkach.