DNA a przedwczesne starzenie 09.05.2015

Wszyscy ludzie starzeją się inaczej, niektórzy szybciej, niektórzy wolniej, ale jako całość, oznaki starości pojawiają się u każdego mniej więcej w tym samym wieku. Z jednym wyjątkiem: jeśli dana osoba jest chora na progerię, zaczyna się starzeć bardzo wcześnie. Choroba ta ma dwa warianty, dzieci i dorosłych, dzieci nazywa się zespołem Hutchinsona-Gilforda, dorosły - zespół Wernera.

Dzieci z progerią cierpią na choroby charakterystyczne dla starości: ścieńczenie i zmarszczki skóry, łysienie, choroby sercowo-naczyniowe, zaburzenia metabolizmu lipidów, miażdżyca, problemy ze stawami itp. Mają gwałtowne spowolnienie wzrostu i rozwijają charakterystyczny wygląd: duża głowa, mała spiczasta twarz, słabo rozwinięta dolna szczęka. Średnio pacjenci z dziecięcą postacią progerii żyją nie dłużej niż 12-13 lat.

Osoby z progerią dorosłą żyją dłużej, ale też zmiany związane z wiekiem doświadczają dużo wcześniej niż zwykle – po 20 roku życia włosy zaczynają siwieć i wypadać, w wieku 30 lat, zaćma, osteoporoza i inne choroby, takie jak cukrzyca, rozwijają się i zwykle osoba z zespołem Wernera nie żyje dłużej niż 60 lat. Wiadomo, że, przynajmniej w ciężkiej postaci, w komórkach zachodzi wiele takich samych zmian molekularnych, jak podczas normalnego starzenia się, więc jeśli znajdziemy sposób na spowolnienie progerii, może to dać nam narzędzie przeciwko starzeniu się w ogóle.

Tajemnice choroby można było zrozumieć obserwując komórki macierzyste pozyskane od chorych osób. Jakiś czas temu badaczom z Instytutu Badań Biologicznych Salka udało się przekształcić komórki skóry dzieci z zespołem Hutchinsona-Gilforda w analog embrionalnych komórek macierzystych, tzw. indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste. Ponadto można było z nimi eksperymentować, odkrywając, co było nie tak w procesach macierzystych u pacjentów z progerią. Ale kiedy próbowali zrobić to samo z komórkami pacjentów z zespołem Wernera, nic z tego nie wyszło - ich komórki były zbyt uszkodzone przez chorobę, aby wytrzymać powrót do macierzystego, niezróżnicowanego stanu. Następnie Juan Carlos Izpisua Belmonte (Juan Carlos Izpisua Belmonte) wraz z kolegami z Chińskiej Akademii Nauk i Uniwersytetu Pekińskiego obrał inną ścieżkę – modelowali progerię w początkowo zdrowych komórkach.

Wiadomo, że zespołowi Wernera towarzyszą mutacje w genie WRN, który bierze udział w procesach kopiowania i naprawy DNA. I tak, aby stworzyć model choroby, naukowcy po prostu złamali ten gen w komórkach macierzystych ludzkiego zarodka. Komórki embrionalne w toku rozwoju zamieniają się w bardziej wyspecjalizowane odmiany, z których w przyszłości może powstać taka czy inna tkanka – na przykład w mezenchymalne komórki macierzyste, „przodków” tkanki tłuszczowej, chrząstki i kości. W artykule w Science autorzy piszą, że gdy komórki macierzyste z niedziałającym genem WRN zamieniły się w komórki mezenchymalne, natychmiast zaczęły się dramatycznie starzeć: w ich DNA nagromadziło się wiele uszkodzeń, przestały się dzielić i wreszcie telomery zostały znacznie skrócone. Jest to nazwa końców chromosomów, które podczas kopiowania DNA chronią geny przed uszkodzeniami związanymi z osobliwościami pracy kopiarki białek. Telomery skracają się z każdym podziałem komórki, dlatego uważa się je za coś w rodzaju zegara molekularnego, który mierzy długość życia.

Jednak komórki z zespołem Wernera miały jeszcze jedną cechę, która przede wszystkim przyciągnęła uwagę autorów pracy. Wiadomo, że DNA w jądrze komórkowym jest w kompleksie z białkami. Niektóre z nich wykonują jakąś ciągłą pracę nad pewnymi genami (na przykład syntetyzują RNA), podczas gdy inne pełnią rolę strukturalną, utrzymując dość duże fragmenty chromosomów w stanie upakowanym. Upakowana, ustrukturyzowana część DNA nazywana jest heterochromatyną. I okazało się, że w chorych komórkach jest bardzo mało heterochromatyny – innymi słowy, DNA z zespołem Wernera dochodzi do stanu wolnego, „rozczochranego”.

To samo można zaobserwować podczas normalnego starzenia się: gdy porównano stan chromosomów u kilku osób w różnym wieku, okazało się, że im starsza osoba, tym gorzej ma DNA upakowane w jądrze. Oczywiście w przypadku progerii ten sam proces zachodzi szybciej i zaczyna się wcześniej - być może już we wczesnych stadiach indywidualnego rozwoju. Dlaczego nieuporządkowany, rozpakowany stan chromosomów może prowadzić do takich konsekwencji? Jeżeli gen jest w formie heterochromatycznej, oznacza to, że jest nieaktywny, wyłączony, znajduje się w stanie uśpienia. Jeśli opakowanie słabnie, to nasze geny zaczną się włączać, co powinno milczeć. Właśnie taka niepotrzebna aktywność może wspólnie prowadzić do starzenia się. Z drugiej strony wiadomo, że w heterochromatycznej, zamkniętej formie znajdują się ruchome elementy genetyczne, które przeskakują z miejsca na miejsce w DNA, powodując w ten sposób niepożądane mutacje.

To, czy ogólne rozpakowanie i nieporządek w DNA rzeczywiście pociąga za sobą wszystkie te zmiany, które są charakterystyczne dla starzejących się komórek i czy dzieje się tak we wszystkich przypadkach progerii, zarówno dziecięcej, jak i dorosłej, pokażą dalsze eksperymenty. Ale jeśli to prawda, biolodzy mogą skupić się na pakowaniu DNA jako potencjalnym celu leków, który może pomóc opóźnić starzenie się, zarówno przedwczesne, jak i normalne.